El 11 de agosto de 1492, los 23 cardenales del Cónclave, elegían  por unanimidad a Rodrigo de Borja papa de Roma, con el nombre de Alejandro VI. Rodrigo de Borja sucedía a Inocencio VIII, cuyo pontificado se extendía desde 1484.

La elección papal del cardenal Borja no provocó particular escándalo ni entre el pueblo ni en las cortes, sino esperanza por tratarse de un político hábil y estadista capaz. Sin embargo, esta esperanza se desvaneció pronto, al enredarse Alejandro VI en una oscilante política, donde los intereses del Estado (asegurar el equilibrio de las potencias italianas para garantizar la paz y salvaguardar la independencia del papado) se entrelazaban con los familiares, en concreto el enaltecimiento de su prole.

En política internacional, Alejandro VI destacó por su intervención en los asuntos americanos, a requerimiento de los Reyes Católicos, quienes en 1493 enviaron un embajador a Roma para obtener bulas que les otorgasen el dominio de los territorios descubiertos por Colón y los que en el futuro se descubriesen, ya que el rey de Portugal se lo disputaba en base a ciertos documentos pontificios.