Natural de Guetaria (Guipúzcoa), la opinión más generalizada sitúa su nacimiento en 1486, en la familia de Domingo Sebastián del Cano y Catalina del Puerto –a la que, en su testamento, Elcano califica de viuda y titula doña, atribuyéndole condición hidalga–. Juan Sebastián tuvo cinco hermanos y al menos dos hermanas; tres fueron marineros, profesión por la que Juan Sebastián mostró una precoz inclinación, adquiriendo gran experiencia naval y llegando a ser maestre de una nao. María Hernández de Hernialde fue madre de su hijo Domingo, y María de Vidaurreta, de una hija que vivía en Valladolid.
Con su nao estuvo al servicio real en operaciones en el Mediterráneo, pero no debió de tener suerte porque, para pagar las deudas contraídas, hubo de vender su nave a unos extranjeros, pese a las prohibiciones existentes que calificaban como delito tales ventas. Pudo eludir la acción de la justicia y a finales de 1518, posiblemente, estaría en Sevilla.
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